Шинжлэх Ухаан Технологийн Сан

Хавдрын эсрэг үйлчлэлтэй эверолимус эм, хүний цусны ийлдсийн уураг альбумин хоорондын харилцан үйлчлэл

Салбар : Байгалийн шинжлэх ухаан , 1.6 Биологийн шинжлэх ухаан
Улсын дугаар : 4729
Хамгаалсан он : 2024
Түлхүүр үг : СПЕКТРОСКОП, МОЛЕКУЛ ДОКИНГ, УУРАГ-ЛИГАНДЫН ХАРИЛЦАН ҮЙЛЧЛЭЛ, ХОЛБОЛТЫН МЕХАНИЗМ, БИОФИЗИКИЙН ОНОЛ БОЛОН ТУРШИЛТЫН СУДАЛГАА,

Аннотаци

Биомакромолекул болон жижиг молекулт нэгдэл хоорондын харилцан үйлчлэлийн механизмыг таньж мэдэх нь биологи, физик, хими, фармакологи (фармакокинетик, фармакодинамик), токсикологи зэрэг олон шинжлэх ухааны өмнө дэвшигдсэн асуудлыг шийдвэрлэхэд чухал үүрэгтэй тул энэ чиглэлийн судалгаа судлаачдын анхаарлыг татсаар байна.
Хүний цусны ийлдсийн уураг (ХЦИУ) альбумин нь конформац, кинетик, үйл ажиллагааны хувьд сайн судлагдсан, биотехнологи, фармакокинетик болон фармакодинамик судалгаанд өргөн ашиглагддаг уураг юм. ХЦИУ альбумин нь цусны сийвэнд ихээр агуулдаг бөгөөд ХЦИУА нь эндоген болон экзоген бодисыг зөөвөрлөх үүрэг гүйцэтгэдэг. Тухайлбал, ХЦИУ альбумин нь эмийн бодистой өвөрмөцөөр холбогдон түүнийг зөөвөрлөж, эмийг зорилтот байд хүргэдэг. Эмийн бодис сийвэнгийн ХЦИУ альбуминтай холбогдох механизмыг судалснаар тухайн эмийн хүний биед үзүүлэх нөлөө болон эмийн цаашдын хөгжүүлэлтэд үнэ цэнэтэй мэдээлэл, өгөгдлийг нээж илрүүлэх боломжтой тул эмийн бодис болон ХЦИУ альбумин хоорондын харилцан үйлчлэлийн судалгаа сүүлийн үед эрчимтэй хийгдсээр байна.
Нөгөө талаас рапамицин эмээс уламжлуулан 40 дэх нүүрстөрөгчийн атомд тогтвортой 2-гидроксиэтил гинжийг нэмж холбон гаргаж авсан эверолимус эм нь рапамицин комплекс 1-ийн механик буюу хөхтөн амьтны (mTORC1) зорилтот бай-уургийг дарангуйлах болон хавдрын эсрэг үйлчлэлтэйгээс гадна эрхтэн шилжүүлэн суулгах эмчилгээний үед дархлааг дарангуйлах замаар үл зохицохоос сэргийлэх үйлчлэл үзүүлдэг макролид эм юм. Эверолимус эм нь mTORC1-ийн идэвхийг дарангуйлахын тулд FK506/рапамицин холбогч уурагтай (FKBP-12) холбогдож, комплекс нэгдэл үүсгэдэг. Энэхүү уураг-эмийн комплекс нь mTORC1-тэй хүчтэй өвөрмөц холбоо үүсгэж, доош чиглэлийн эффекторуудад хариу үйлдэл үзүүлснээр хавдрын эсийн өсөлтийг дарангуйлдаг гэж үздэг. Харин эверолимус эм болон ХЦИУ альбумин хоорондын харилцан үйлчлэлийн спектроскопын судалгаа хараахан хийгдээгүй байна.
Энэ судалгааны ажлаар дархлаа дарангуйлах болон хавдрын эсрэг үйлчлэлтэй эверолимус эм болон эмийн бодисыг хүний биеийн зорилтот байд зөөвөрлөгч хүний цусны ийлдсийн уураг (ХЦИУ) альбумин хоорондын харилцан үйлчлэлийн биофизик механизмыг судлах зорилго тавьсан. Зорилгын хүрээнд ХЦИУ альбумин, эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлийг шингээлтийн болон флуоресценцийн спектроскоп (хоёр болон гурван хэмжээст флуоресценц, синхрон флуоресценц), Фурье хувиргалтат хэт улаан гэрлийн спектроскоп, дугуй дихроизмын спектроскоп, электрокинетик потенциал буюу Зета-потенциал, компьютер тооцооллын буюу молекул докингийн аргуудаар судалж харилцан үйлчлэх процессын шинж чанар, термодинамик параметр, энергийн өөрчлөлт, харилцан үйлчлэлийн дүнд үүсэх ХЦИУ альбумины конформац болон хоёрдогч бүтцийн өөрчлөлт, мөн харилцан үйлчлэлийн дүнд үүссэн ХЦИУ альбумин-эверолимус эмийн комплексын холболтын сайтын тоо, уураг эмийн хоорондын зай зэрэг параметрүүдийг тодорхойллоо.
Шингээлтийн спектроскопын судалгаагаар эверолимус эм ХЦИУ альбуминтай харилцан үйлчилж, улмаар тэдгээр нь хоорондоо комплекс үүсгэдэг болохыг баталсан. Мөн ХЦИУ альбумин болон эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлд флуоресценцийн статик унтралын механизм гол үүрэгтэй болохыг илрүүлсэн.
Флуоресценцийн спектрийн судалгаагаар эверолимус эм ХЦИУ альбуминтай харилцан үйлчилж, улмаар тэдгээр нь хоорондоо комплекс үүсгэдэг болохыг давхар баталсан ба ХЦИУ альбумины конформацын өөрчлөлт явагдаж байгааг илрүүлсэн. Мөн ХЦИУ альбумины флуоресценийн унтрал нь динамик механизмаар биш статик механизмаар явагддаг болохыг давхар баталсан. ХЦИУ альбумин болон эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлийн дүнд үүсэх холболтын тогтмолын эрэмбийг тодорхойлж, ХЦИУ альбумин болон эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлийн хүч дунд зэргийн болохыг тодорхойлсон. Эверолимус эм ХЦИУ альбумин хоорондын холболтын тогтмол (n)-ийн утга ойролцоогоор нэгтэй тэнцүү буюу ХЦИУ альбумин эверолимус эмийг холбох бие даасан нэг бүлэг сайттай болохыг илрүүлсэн. ХЦИУ альбумин эверолимус эмтэй холбогдох холболтын тогтмол (Ka)-ийн авах утга температураас урвуу хамааралтай болохыг тодорхойлсноор эверолимус эм-ХЦИУ альбумин хооронд комплекс үүсэх урвал нь эргэх урвал бөгөөд үүний улмаас эверолимус эм-ХЦИУ альбумины хооронд үүссэн холболт харьцангуй сул болохыг давхар баталсан.
Термодинамик судалгаагаар ХЦИУ альбумин эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлд устөрөгч болон ван дер Ваалсын харилцан үйлчлэл гол үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг баталж, ХЦИУ альбумин эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэл энтропийн өөрчлөлтөөр удирдагдах ба экзотерм процесс болохыг баталсан.
Синхрон флуоресценцийн спектрийн судалгаагаар ХЦИУ альбумины эверолимус эмтэй холбогдох холболтын сайт аминхүчил тирозин болон триптофаны үлдэгдлээс бага зэрэг алслагдсан байрлалтай болохыг, ХЦИУ альбумины IIA дэд домэйн дэх нэг аминхүчил триптофаны үлдэгдэл эверолимус эмтэй холбогдох процесст нөлөөлдөг болохыг илрүүлсэн.
ХЦИУ альбумины гурван хэмжээст (3D) флуоресценцийн спектрийн судалгаагаар ХЦИУ альбумин эверолимус эмтэй харилцан үйлчлэхэд түүний гуравдагч бүтэц нь өөрчлөгддөг болохыг үзүүлж, ХЦИУ альбумин эверолимус эмтэй холбогдоход түүний конформац өөрчлөгдөж микро орчны өөрчлөлт явагддагийг давхар баталлаа.
Флуоресценцийн резонанс энергийн шилжилтийн туршилтаар, ХЦИУ альбумины полипептид дарааллын 214 дугаар аминхүчил триптофаны үлдэгдэл (Trp214) эм хоорондын зайг тодорхойлж, эверолимус эмээр унтрах ХЦИУ альбумины флуоресценцийн унтралын механизм статик механизмаар явагддаг болохыг давхар баталсан.
Фурье хувиргалт хэт улаан гэрлийн спектроскопын судалгаагаар спектрийн амидын пик I, пик II, пик III мужууд дахь долгион тооны өөрчлөлт болон шинээр үүссэн долгион тоонуудыг илрүүлж, эверолимус эм ХЦИУ альбуминтай харилцан үйлчлэхэд полипептид гинжний C=O ба C-N бүлгүүдийн үүсгэсэн устөрөгчийн холбоонд нөлөөлөн, конформацын өөрчлөлтөд хүргэдэг ба ХЦИУ альбумины хоёрдогч бүтцийн элементүүдийн агууламж нь өөрчлөгддөг болохыг илрүүлсэн.
Холын нил ягаан гэрлийн дугуй дихроизмын спектрийн судалгаагаар ХЦИУ альбумин эверолимус эмтэй холбогдоход түүний хоёрдогч бүтцийн элемент α-спираль агууламж
75.9%-аас
62.2%, β-стрэйндийн агууламж
8.9%-аас
13.9%, тодорхой бүтэцгүй хэсгийн агууламж
4.48-аас
8.3% болж өөрчлөгддөгийг тодорхойлсон. Энэ нь ХЦИУ альбумин эверолимус эмтэй харилцан үйлчлэхэд түүний бүтэц өвөрмөцөөр өөрчлөгддөг болохыг харуулсан. Молекул докинг анализ буюу тооцооллын аргаар эверолимус эм ХЦИУ альбумин хоорондын харилцан үйлчлэлд туйлт буюу устөрөгчийн холбоо, туйлгүй буюу гидрофоб харилцан үйлчлэлийн аль аль нь гол үүрэгтэй оролцдог болохыг давхар баталсан.
Эмийг хүний биеийн зорилтот байнд зөөвөрлөн хүргэдэг хүний цусны ийлдсийн уураг (ХЦИУ) альбумин болон эверолимус эм хоорондын харилцан үйлчлэлийн биофизик механизмыг судалснаараа эмийн фармакокинетик болон фармакодинамик судалгаанд энэ ажил нь чухал ач холбогдолтой. Улмаар эверолимус эмийн хоруу чанарыг бууруулахад болон цаашдын хөгжүүлэлтэд нь өндөр ач холбогдолтой гэж дүгнэж байна.

Зохиогч

Төгөлдөр овогтой Бадамхатан

Боловсролын доктор(PhD)

badamkhatant@mas.ac.mn

Бүтээлийн тоо : 7

Ишлэгдсэн тоо : 0

Ишлэл
Ишлэгдсэн байдал
Удирдсан
Үзүүлэлтүүд
Сэтгэгдэл

Ишлэлүүд

Ишлэл бүртгэгдээгүй байна.

Зохиогч	Нэр	Төрөл	Он	Салбар

Үзсэн тоо(Нийт)	91
Сүүлийн сард	16
Татагдсан тоо(Нийт)	0
Сүүлийн сард	0
Ишлэгдсэн тоо	0

Сэтгэгдэл бичих

Нэр :

СЭТГЭГДЛҮҮД

Өрнөхсайхан Энэрэлт

Боловсролын доктор(PhD)

Бүтээлийн тоо :

Ишлэгдсэн тоо :

Мишиг-Очир Цогбадрах

Боловсролын доктор(PhD)

Бүтээлийн тоо :

Ишлэгдсэн тоо :

АНГИЛАЛ

Хавдрын эсрэг үйлчлэлтэй эверолимус эм, хүний цусны ийлдсийн уураг альбумин хоорондын харилцан үйлчлэл

Төгөлдөр овогтой Бадамхатан

Ишлэлүүд

Өрнөхсайхан Энэрэлт

Мишиг-Очир Цогбадрах